马军教授独家解读：单臂试验研究闯关FDA被拒，在国内还能过审么？

来源：【医师报】

本文经马军教授审核

医师报讯（融媒体记者王丽娜见习记者 管颜青）近年来，“闯关FDA”已成为不少国内创新药企的目标。在以往FDA加速审批（Accelerated Approval）政策中，单臂试验加速了抗肿瘤药物临床试验的进程，是新药获批的重要途径。但今年4月，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）却以“16票同意，0票反对，1票弃权”谢绝了基于单臂试验的治疗血液恶性肿瘤药物PI3K抑制剂，并建议此类药物需用随机对照数据来支持。这一“史无前例”结论，与此前FDA宽松的态度截然相反，为基于单臂试验获审批的创新药物亮起了红灯。

为何FDA此次的态度发生反转？是否基于单臂试验的新药都不能上市了？日前，FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur在美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上对相关问题进行了回应，他表示FDA并非反对单臂试验，在那些不能进行随机试验的研究中单臂试验很有必要，但现在过度依赖了。PI3K抑制剂没有在血液肿瘤领域获批的主要原因是无法很好评估总生存期和安全性。

对此，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授对医师报记者表示，不仅仅是FDA，国家药品监督管理局药品审批中心（CDE）对于单臂试验的态度也较为谨慎。如何在提高新药研发效率的同时，精准定位新药的获益风险，最大限度给患者带来生命质量的提升，是新药研发追求的目标，仍需要走过漫长的道路。

Richard Pazdur：

缺乏随机对照，单臂试验具有局限性

FDA加速批准政策于1992年为应对HIV/AIDS危机而制定，如今已被FDA在多个疾病领域用于加快药物的批准上市。该途径允许FDA根据预测临床受益的早期替代终点的数据（如基于单臂试验数据）来加速批准新药申请。FDA要求申办人在新药批准上市后，进一步开展相关研究，尤其是开展随机对照的临床试验，提交更多的安全和有效性数据，用于支持获得批准的结论，否则，将要求该产品撤市。

与常规临床试验不同的是，单臂试验无需为试验组设计对照试验。对于多数申请FDA加速审批的药企来说，常见的做法是进行单臂Ⅱ期临床研究，选择客观缓解率、主要病理缓解、无进展生存时间等短时间可以得到结果的替代终点作为主要研究终点，并将历史数据、或者同期回顾性研究结果作为对标数据，以此论证试验药物的有效性，从而缩短获得FDA批准药物所需的时间。

针对ODAC会议拒绝PI3K抑制剂事件，Richard Pazdur表示，FDA并非反对单臂试验。单臂试验在那些不能进行随机试验的疾病中很有必要，但现在过度依赖了。药物获批必须满足开放、随机、多中心的临床试验，有总生存期等数据，并且药物具有安全性和临床优效性获益。FDA之所以拒绝了PI3K抑制剂的申请，主要因为这些药物仅有缓解率、无进展生存时间，并未显示出总生存期的获益。这背后，是FDA对单臂试验缺乏随机对照局限性的思考。

Richard Pazdur表示，“在有非常高的反应率的情况下，我们相信这些反应率将转化为临床效益。因此，在一些因为患者人数少而不能进行随机试验的领域，我们完全批准基于单臂试验的药物申请。但我们看到一些药物的反应率并不好，反应率不是替代终点，甚至与PI3K抑制剂证明的最终总生存率都没有很好的相关性。我们看到有药企专注于试图获得最高的反应率，以至于忽视了药物不良事件，导致剂量高到不可接受的水平。而当随机研究随后完成时，我们看到实际上总生存期、潜在生存率和总生存率都下降了。”

此外，Richard Pazdur曾在今年4月向媒体透露，FDA准备年底推出一个名为“Project FrontRunner”的新计划，鼓励肿瘤早期治疗药物加速审批，准备鼓励用随机对照试验的非生存数据（替代终点）上市申请。与现在加速审批允许单臂试验数据不同，早期药物虽然可以用非OS数据，但必须是对照试验数据。

由此看来，国内创新药”出海”时需着重考虑临床试验设计及临床终点的选择以应对当前不断变化的临床格局。

马军教授：

国内审批对单臂试验态度也较为谨慎

“国内药物审批主要基于3项原则，一是以患者为中心，二是以临床优效性为中心，三是以安全性为中心。”马军教授告诉医师报记者，由于单臂试验缺乏随机、对照、多中心的研究，无法满足临床优效性和安全性的药物审批原则，对一些样本小的罕见病新药有一定意义，但也容易导致同质化新药研究和me-too仿制药堆积。因此，国内药物审批对单臂试验的态度并不乐观。

根据近期发布的《血液肿瘤创新药物关键性注册研究设计要素的审评考虑》（以下简称“《审评考虑》”），相比随机对照研究，对单臂研究的审评会更为谨慎。

《审评考虑》中指出，“如果前期探索性研究数据表明，某药物在经现有治疗手段充分治疗后仍复发或难治的肿瘤人群中可获得远优于当前临床实践数据的有效性结果，申请人可提出开展单臂设计关键性注册研究的计划。由于研究中缺乏平行对照，申请人应同时提供历史数据作为选择主要疗效指标及其单组目标值的依据。历史数据可来源于高质量的Meta分析或流行病学研究，也可来源于既往设计良好的随机对照研究，申请人也可提前或同期开展真实世界研究，为单臂研究提供对照信息。”

此外，《审评考虑》提出，“单臂设计的关键性注册研究不接受在试验开展期间调整样本量。”

除了PI3K抑制剂在FDA受阻外，信达生物等企业接连闯关FDA折戟的消息也令不少国内创新药企倍感受挫。那么，FDA的变化是否会影响国内药物审批？

“FDA不批准的药物不等于中国不批准，我们走的是自己的制度、经验和道路。”马军教授表示，由于制度、试验设计理念、疾病亚型分类和适应症选择等多种因素的不同，NMPA和FDA在药物批准原则上具有差异。以惰性淋巴瘤为例，美国患者亚型和中国不同，前者平均年龄在70岁，而后者年龄在58岁左右，同时欧美国家有多种一线和二线或三线的治疗药物和方法的选择，而国内一线药物很少,更别说二线和三线的治疗药物和方法基本没有。再比如，鼻咽部的NK/T细胞淋巴瘤在欧美罕见，但在国内高发。因此，国内在药物审批上会结合实际情况进行综合判断。

“未来，我们一定会迎来创新药的春天。从Me-too、Best-in-class到First-in-class,我们要走过漫长的道路。无论如何，对于新药研发人员，生命至上是首要目标，要为之奋斗。”马军教授说。

专家介绍

马 军 教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤

专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

排版：沈佳盟

编辑：王丽娜 管颜青

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