TNT和观察等待策略——当前局部晚期直肠癌治疗的趋势

编者按：当前，基于放疗、手术和术后化疗的局部进展期直肠癌（LARC）的传统治疗模式面临严峻挑战。全程新辅助治疗（TNT），即术前的全化疗和放化疗（CRT）越来越被临床医生视为首选的治疗手段，甚至可能是标准治疗（SOC）。人们对“观察和等待”方案的热情也在增长，即在达到TNT完全临床缓解（cCR）后，进行一段时间的仔细观察，在此期间除非有疾病复发的证据，否则暂停手术。本文中，美国Fox Chase癌症中心放射肿瘤科的Joshua E. Meyer教授和Rebecca M. Shulman住院医生阐述了当前LARC治疗的新趋势。

左：Dr. Joshua E. Meyer 右：Dr. Rebecca M. Shulman

概要

对于局部晚期直肠癌，全程新辅助治疗（TNT），即术前全化疗和放化疗，越来越多地被临床医生视为治疗的第一手段，甚至可能是治疗的标准。

目前还没有针对TNT的单一治疗方案，这使得治疗方案的选择具有挑战性。

基于疾病复发的高风险，作者推荐Ⅱ~Ⅲ期直肠癌（不包括侵犯不超过固有肌层）患者使用TNT。

TNT方案的迅速崛起可以追溯到临床试验，这些试验在许多重要方面显示出其优于基于CRT和辅助化疗的传统方法，其中包括更多的cCR/病理完全缓解（pCR）、更轻的毒性、更长的无病生存期（DFS）、更大的化疗耐受性和更好的生活质量（表1）。但这掩盖不了这样一个事实，即TNT方案是高度可变的，可以在CRT前（诱导）或后（巩固）合并化疗。放疗在实施时可以采取短程放疗（SCRT）或长程放化疗（LCRT）的形式。在这些治疗方案中，可以添加化疗方案本身，而化疗方案可以使用一种药物或多达四种药物。由于缺乏获得普遍接受的单一TNT方案，LARC单一SOC的概念面临挑战。此外，尽管大量的数据支持TNT方法，但没有研究在同时保持所有其他变量不变的情况仅测试化疗和手术的顺序。

表1. 评估全程新辅助治疗的主要前瞻性试验[1-16]

在没有标准方案的情况下，选择全程新辅助治疗是一个挑战

如果TNT不是一种而是许多种，临床医生如何从中选择呢？德国CAO/ARO/AIO-12试验提供了诱导化疗和巩固化疗的比较[1]。在该试验中，与术前仅接受CRT治疗的历史对照患者相比，巩固化疗使患者的pCR显著提高；在治疗毒性和患者依从性方面也显示出巩固化疗更有利。这一结果在其他试验中得到复制[2~4]。相反，Ⅲ期PRODIGE 23试验提供了诱导化疗情况下最令人信服的证据[5]。该研究将FOLFIRINOX强化化疗随后LCRT与仅LCRT进行了比较，两组患者均行全直肠系膜切除（TME）并接受辅助化疗。结果显示，诱导化疗组的患者有较高的pCR率、DFS和无转移生存率。这些结果被解释为，早期引入强化化疗可有效根除微转移性疾病，从而防止复发。

当放化疗与术前化疗相结合时，LCRT和SCRT方案实现了非常相似的局部控制、DFS、括约肌保存和总生存期（表2）。据报道，SCRT比LCRT的急性毒性更低。但当放射治疗后行立即切除时，放射毒性很容易与手术并发症混淆。Ⅲ期RAPIDO研究对SCRT方案进行了进一步的研究，随机选择患者进行SCRT +化疗+手术或常规CRT +手术（在某些情况下，辅助化疗）[6]。结果显示，SCRT联合巩固化疗方案对pCR和远处转移有较好的疗效，且在局部失败或总生存期方面两种方案没有差异。

表2. 评估SCRT与LCRT的主要的前瞻性试验[10-14,16,18-23]

LCRT和SCRT在大多数临床结果衡量指标上相同，但在pCR上并不相同[7]。这种差异可能至少部分归因于较长的手术等待期（LCRT后通常为6~8周，而SCRT后仅为1周），在此期间可能发生肿瘤消退。经过仔细验证，肿瘤降期已经成为新辅助治疗的一个确凿的益处；当手术延迟<4周时，其发生率是最低的[8]；更大的降期已知可以提高括约肌保留的可能性，这表明LCRT具有显著的潜在优势[9,10]。

TNT最适合用于Ⅱ~Ⅲ期直肠癌患者

我们如何协调从如此多的新治疗方法中出现的数据？与其将TNT视为一种使传统方法过时的革命性的进步，不如将其视为一种无可争议的有价值的创新，而其优点必须在个案基础上加以评估。基于疾病复发的高风险，我们推荐对大多数Ⅱ~Ⅲ期直肠癌使用TNT，而不包括侵犯不超过固有肌层的直肠癌（T1-2）。当与巩固化疗联合应用时，LCRT和SCRT均有效，基于其在cCR/pCR率方面的优势，我们普遍倾向于诱导化疗。然而，使用强化的FOLFIRINOX方案的诱导化疗为微转移瘤的早期治疗提供了潜在优势。因此，对于远处复发风险特别高的患者、肿瘤累及3个以上淋巴结（N2）的患者以及显示有壁外血管侵犯的患者，将诱导TNT作为首选是合理的。

考虑到疾病复发后，LARC患者面临的最大威胁是括约肌丧失或功能障碍及其对生活质量的随后的影响。基于TNT可以提供高cCR率，确保局部控制、不需手术也能获得更长的DFS，TNT和观察等待策略自然形成一种联合策略。然而，各种研究中的监测方法、治疗方案和所使用的cCR定义并不一致，这削弱了“观察和等待策略适用于所有TNT后出现cCR的患者”的论点。因此，对于低位肿瘤LARC，我们限制了观察和等待的方法，因为这些肿瘤要么需要永久性造口要么会产生低位前切除综合征高风险。

如果出现cCR，则必须在治疗结束后至少8周后通过MRI、内镜和指诊进行确认，并且必须制定严格的监测计划，以确保在必要时及时进行手术抢救。对TNT和非手术治疗LARC的热情不能掩盖两个基本事实：首先，在一些达到cCR的患者中，微观检查才能发现的残留病无法被检测到；其次，传统的治疗方法，包括保留括约肌的手术，经过几十年的进展，为大多数LARC患者提供了非常好的肿瘤结果和良好的生活质量。

结论

临床医生越来越频繁地选择用TNT来治疗LARC，这一趋势得到了几项证据确凿的研究结果的支持。除了三联疗法对患者的益处，应用TNT可实现相对较高的cCR率，TNT可与非手术方法联合，为选定的患者保留较高的生活质量。TNT的毒性相对较低，可以更频繁地进行全剂量化疗。大规模采用TNT治疗LARC，应考虑到TNT治疗方案并不统一，而且未在严格控制的临床试验中与常规治疗进行过比较。因此，我们将TNT的使用限制在Ⅱ~Ⅲ期直肠癌中，并保留观察和等待的方法，来治疗那些手术有医学风险（包括永久性造口，或具有低前位切除综合征高风险）的病例。

参考文献（上下滑动可查看）

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2.Fernández-Martos C, Pericay C, Aparicio J, et al. Phase II, randomized study of concomitant chemoradiotherapy followed by surgery and adjuvant capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) compared with induction CAPOX followed by concomitant chemoradiotherapy and surgery in magnetic resonance imaging-defined, locally advanced rectal cancer: Grupo cancer de recto 3 study. J Clin Oncol. 2010;28:859-865

3.Fernandez-Martos C, Garcia-Albeniz X, Pericay C, et al. Chemoradiation, surgery and adjuvant chemotherapy versus induction chemotherapy followed by chemoradiation and surgery: long-term results of the Spanish GCR-3 phase II randomized trial.?Ann Oncol. 2015;26:1722-1728

4.Jin, J., Jin, J., Tang, Y., Li, S., Li, N., Ren, H., Zhang, H.Z., Zhou, Z.X., Liang, J.W., Zheng, Z.X. and Zhao, D.B., 2016. The initial results for a phase III study of short-term radiotherapy plus chemotherapy vs long-term chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer (STELLAR trial).

5.Conroy T, Bosset JF, Etienne PL, et alUnicancer Gastrointestinal Group and Partenariat de Recherche en Oncologie Digestive (PRODIGE) Group. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial.?Lancet Oncol. 2021;22:702-715

6.Bahadoer RR, Dijkstra EA, van Etten B, et alRAPIDO collaborative investigators. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. [published correction appears in Lancet Oncol. 2021 Feb;22(2):e42] Lancet Oncol. 2021;22:29-42

7.Mullen TD, Kim EY, Apisarnthanarax S. Short-course radiation therapy versus long-course chemoradiation in the neoadjuvant treatment of locally advanced rectal cancer: new insights from randomized trials. Curr Colorectal Cancer Rep. 2017;13:165-174

8.Macchia G, Gambacorta MA, Masciocchi C, et al. Time to surgery and pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiation in rectal cancer: A population study on 2094 patients.?Clin Transl Radiat Oncol. 2017;4:8-14

9.Medich D, McGinty J, Parda D, et al. Preoperative chemoradiotherapy and radical surgery for locally advanced distal rectal adenocarcinoma: pathologic findings and clinical implications. Dis Colon Rectum. 2001;44:1123-1128

10.Janjan NA, Khoo VS, Abbruzzese J, et al. Tumor downstaging and sphincter preservation with preoperative chemoradiation in locally advanced rectal cancer: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;44:1027-1038