「免疫相关不良妊娠答疑解惑65」—静脉用丙种球蛋白

作者：

陈泽宇 (黑龙江佳木斯中心医院)

刘湘源 (北京大学第三医院)

池娟娟 (内蒙古包钢医院)

朱凤丽 （山东省菏泽市牡丹区妇幼保健院）

1.什么是静脉用丙种球蛋白？与静注人免疫球蛋白一样吗？

答：临床上所使用的丙种球蛋白是从大量健康人混合血浆中分离提纯的，具有抗体活性，含有广谱抗细菌和抗病毒的IgG抗体，丙种球蛋白是免疫球蛋白的一种，免疫球蛋白有 α 免疫球蛋白，β 免疫球蛋白和γ 免疫球蛋白，丙种球蛋白就是γ球蛋白。因为在人体内主要发挥一些免疫作用的免疫球蛋白主要是γ免疫球蛋白，因此需要外源性补充免疫球蛋白的时候，通常就是补充γ免疫球蛋白。由于人血中的免疫球蛋白大多数为γ免疫球蛋白，所以静注人免疫球蛋白( Intravenous Immunoglobulin，IVIG)被称为“静脉用丙种球蛋白(丙球)”或“静丙”， 所以统一规范叫法为“静注人免疫球蛋白”。1992年我国首个静注人免疫球蛋白(PH4)问世，最初主要用于免疫缺陷病的替代治疗，现在已经广泛用于自身免疫病、免疫性不良妊娠和感染性疾病等数十种疾病的治疗，疗效较好，副作用小，在危重症的抢救中起着重要作用。

2.什么是注射用免疫球蛋白？

答：临床上，很多人把静脉人免疫球蛋白与注射用免疫球蛋白混为一谈。虽然注射用免疫球蛋白与静脉用免疫球蛋白的功效基本相似(都是使人体产生一定抗体来免疫很多疾病)，但是注射用免疫球蛋白的功效特别专一，如乙型肝炎人免疫球蛋白，破伤风的免疫球蛋白等。

3.免疫球蛋白就是丙种球蛋白吗？

答：丙种球蛋白是免疫球蛋白的一种，免疫球蛋白有 α 免疫球蛋白，β 免疫球蛋白和γ 免疫球蛋白(见下图)，丙种球蛋白就是γ球蛋白。因为在人体内主要发挥一些免疫作用的免疫球蛋白主要是γ免疫球蛋白，因此需要外源性补充免疫球蛋白的时候，通常就是补充γ免疫球蛋白。由于人血中的免疫球蛋白大多数为γ免疫球蛋白，所以静注人免疫球蛋白( Intravenous Immunoglobulin，IVIG)被简称为“丙种球蛋白(丙球)”或“静丙”， 所以免疫球蛋白统一规范叫法为“静注人免疫球蛋白(PH4)”。静注人免疫球蛋白(丙球)为静脉滴注，“注射用人免疫球蛋白”多用于肌注。静注人免疫球蛋白(丙球)是一种被动免疫疗法。它是把免疫球蛋白内含有的大量抗体输给受者,使之从低或无免疫状态很快达到暂时免疫保护状态。在众多的疫苗当中，还有一种类型是免疫球蛋白，乍听上去或许感觉这两种制剂是相同的，但是它们的成分却是不一样的。

4.静注人免疫球蛋白(丙球)和注射用免疫球蛋白的区别在哪里呢？

答：首先，静注人免疫球蛋白(丙球)是一种特殊的生物制剂，它的来源主要有两种，一种是人体的血液蛋白，另外一种就是胎盘内的γ球蛋白，因为γ球蛋白中会有很多的抗体，所以经过静注人免疫球蛋白(丙球)的人免疫力开始很快的提高，能够对于很多疾病产生一定的抗体，所以静注人免疫球蛋白(丙球)的意义非常的广泛。虽然注射用免疫球蛋白和静注人免疫球蛋白的来源及功效基本上是相似的，都是使人体产生一定的抗体来免疫疾病，但是注射用免疫球蛋白的功效又特别有专一性，只针对某类疾病起效，如有乙型肝炎的免疫球蛋白，破伤风的免疫球蛋白等等，所以想要对某种疾病产生抗体的话，那么就要用到注射用免疫球蛋白。

5.什么是化验单上的免疫球蛋白和丙种球蛋白？

答：人体血液中的总蛋白包括白蛋白和球蛋白，其中的球蛋白通过蛋白电泳，又分为α-球蛋白、β-球蛋白和γ-球蛋白，γ-球蛋白即丙种球蛋白，包含免疫球蛋白(免疫球蛋白G、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M和免疫球蛋白E)。免疫球蛋白是由两条相同的轻链和两条相同的重链通过链间二硫键连接而成的四肽链结构，主要存在于血浆中，也见于其他体液、组织和一些分泌液中。

6.静注人免疫球蛋白能保存多久？能在室温下保存吗？

答：静注人免疫球蛋白是2~8℃避光保存运输(0℃以下不可用)，有效期36个月，所以不可室温保存。

7.如何知道静注人免疫球蛋白过期变质了？

答：药液呈现混浊、沉淀、异物或瓶子有裂纹、瓶口松动有渗出，生产日期过期失效，不得使用，同时静注人免疫球蛋白开启后,应一次输注完毕,不得分次或给第二人输用。

8.国内有很多种类的静注人免疫球蛋白，到底选择哪种更好？

答：不管是国内哪种产品，静注人免疫球蛋白均是经过严格制作而成，基本上差别不大。在中国，人血白蛋白有国产和进口产品，而静注人免疫球蛋白只有国产产品，而无进口产品。一瓶人血白蛋白在中国能卖到450元~550元之间，在国外只能卖到110元~150元人民币，而静注人免疫球蛋白在中国一瓶600~800元，在国外1100元人民币。所以国外只把人血白蛋白卖到中国，静注人免疫球蛋白没有卖到中国。同时国产血液制品是单浆采血的，和献浆人员签订合同，还有98天的窗口期，要求非常严格，进口的是混合采血(就是临床上成分输血后，剩的血浆生产人血白蛋白和球蛋白)，混合采血在中国是不允许的。

9.当地买不到静注人免疫球蛋白，这种药物能否邮寄呢？

答：2~8℃避光保存运输或合理的冷链邮寄是没有问题的，但当地医院不一定会同意你用外购的产品来输液治疗。

10.路上剧烈摇晃了静注人免疫球蛋白，疗效会降低吗？

答：摇晃静注人免疫球蛋白不会使疗效降低，只有冻结会使静注人免疫球蛋白失效。

11.静注人免疫球蛋白有哪些功能呢？

答: 免疫球蛋白可分为抗体和膜免疫球蛋白。抗体主要存在于血清中，也可见于其他体液和外分泌液，其主要功能是特异性地结合抗原。膜免疫球蛋白是B细胞膜上的抗原受体，能特异性识别抗原分子。在体内，抗体和抗原结合后可直接发挥效应，如抗毒素可中和外毒素，病毒的中和抗体可阻止病毒感染靶细胞，分泌型IgA可抑制细菌黏附宿主细胞等。在体外，抗体与抗原结合后可出现凝集、沉淀等现象。免疫球蛋白IgG1、IgG2、IgG3和IgM能激活补体；IgG,、IgA、IgE结合细胞表面的Fc受体(Fc即可结晶片段。用木瓜蛋白酶水解IgG分子，可得到两个Fab和一个Fc段。该片段能与效应分子和效应细胞相互作用，但不能与抗原结合)，从而表现出不同的生物学作用，如调理作用、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用、介导Ⅰ型超敏反应；在人类，IgG是唯一能通过胎盘的免疫球蛋白类型，母体的IgG通过胎盘转移给胎儿是一种重要的自然被动免疫，对于新生儿抗感染具有重要意义。分泌型IgA可通过消化道和呼吸道黏膜，是机体黏膜局部免疫的主要因素。此外，抗体对免疫应答有正调节和负调节作用。

12.静注人免疫球蛋白和白蛋白到底有何关系？如果没有静注人免疫球蛋白，是否可用白蛋白替代？

答：白蛋白和球蛋白均属于人体血浆蛋白(人体血浆蛋白质有二百多种)，大部分由肝脏合成，有不同的功能。免疫球蛋白指具有抗体活性的球蛋白，发挥免疫调节和抗感染等作用，而白蛋白的作用主要是增加血容量和维持血浆胶体渗透压、运输、解毒功能和供给营养等。如果没有静注人免疫球蛋白，不能用白蛋白替代。

13.静注人免疫球蛋白是IgG型还是IgA型？

答：静注人免疫球蛋白是从人血浆中分离出来的，是同时含有IgG、IgE、IgM和IgA，但人血浆内的免疫球蛋白大多数存在于丙种球蛋白(γ-球蛋白)中，而静注人免疫球蛋白是由数千份甚至上万分经过筛选的健康人血浆为原料，经分离提纯结合病毒灭活与去除工艺的专供静脉输注的人免疫球蛋白制品，所以主要含IgG型球蛋白。

14.免疫球蛋白IgG是什么？功能是什么？

答：免疫球蛋白G是血清中免疫球蛋白主成分，约占血清中免疫球蛋白总含量的75%~80%，其中40%~50%分布于血清中，其余分布在组织中。正常人的IgG包括四个亚型，其IgG1占60~70%，IgG2占15~20%，IgG3占5~10%，IgG4占1~7%。IgG半衰期20~23天，是再次免疫应答的主要抗体，其亲和力高，在体内广泛分布，具有重要的免疫效应，是机体抗感染的“主力军”。IgG主要由脾脏和淋巴结中的浆细胞合成，其中IgG1、IgG3、IgG4可通过胎盘屏障，对防止新生儿出生数周内的感染起很大作用。婴儿初生后第3个月已能合成IgG，2~3岁时已达成人水平，40岁后逐渐下降。IgG1、IgG2和IgG3的CH2 能通过经典途径活化补体，并可与巨噬细胞、NK细胞表面Fc受体结合，发挥调理作用、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用作用。机体在抗原刺激下产生的大多数抗菌、抗病毒、抗毒素抗体属于IgG。不少自身抗体，例如系统性红斑狼疮的狼疮因子、抗甲状腺球蛋白抗体、抗核抗体及引起Ⅱ、Ⅲ型超敏反应的抗体也属于IgG。所以在某些自身免疫病，如自身免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、红斑狼疮及类风湿关节炎等中的自身抗体都是IgG。一旦它与相应的自身细胞结合，反而加强了组织损伤作用。

15.查免疫球蛋白IgG有何临床意义？

答：(1)血清IgG增高见于：①免疫系统疾病如未分化结缔组织病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、硬皮病、干燥综合征等。②IgG型多发性骨髓瘤、原发性单克隆丙种球蛋白血症。③肝脏病如慢性病毒性活动性肝炎、隐匿性肝硬化、狼疮样肝炎等。④传染病:结核、麻风、黑热病、传染性单核细胞增多症、性病、淋巴肉芽肿、放射线菌病、疟疾、锥虫病等。⑤类肉瘤病。

(2)血清IgG降低见于：①各种先天性和获得性抗体缺乏症、免疫缺陷综合征、重链病、轻链病、肾病综合征、病毒感染及服用免疫抑制剂。②非IgG型多发性骨髓瘤、某些白血病。③代谢性疾病如肌紧张性营养不良、甲状腺功能亢进。⑤烧伤、变应性湿疹、天疱疮。

16.免疫球蛋白IgA是什么？功能是什么？

答：免疫球蛋白A(IgA)分为血清型和分泌型两种。血清型IgA在正常人血清中的含量仅次于IgG，占血清总免疫球蛋白的10%~20%，免疫作用较弱。分泌型IgA(SIgA)是机体黏膜防御系统的主要成分，广泛分布于乳汁、唾液、眼泪、汗液及胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道黏膜分泌液中，能抑制微生物在呼吸道上皮附着，减缓病毒繁殖，有重要的免疫屏障作用，对某些病毒、细菌和一般抗原具有抗体活性，是防止病原体入侵机体的第一道防线。IgA不能通过胎盘。新生儿血清中无IgA抗体，但可从母乳中获得分泌型IgA。新生儿出生4~6个月后，血中可出现IgA，以后逐渐升高，到青少年期达到高峰。

17.查免疫球蛋白IgA有何临床意义？

答：(1)血清IgA增高见于IgA型多发性骨髓瘤、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、肝硬化及某些感染性疾病等。

(2)血清IgA降低见于自身免疫病、输血反应、原发性无丙种球蛋白血症、继发性免疫缺损等。

18.免疫球蛋白IgM是什么？功能是什么？

答：免疫球蛋白M(IgM)是分子量最大的免疫球蛋白，主要由脾脏和淋巴结中浆细胞分泌合成，分为IgM1和IgM2两个亚型。主要分布于血清中，以五聚体的形式存在，占血清总免疫球蛋白的 5%~10%。IgM具有强大的杀菌、激活补体、免疫调理和凝集作用，也参与某些自身免疫病及超敏反应的病理过程。机体被感染后，最先出现的抗体是IgM，故检测IgM水平可作为传染病的早期诊断指标。由于IgM分子量大，不易透出血管，是抗血管内感染的第一线抗体，故对防止菌血症、败血症的发生有重要作用。IgM在胎儿3个月后即开始合成，但水平很低，1~2岁时血清中IgM含量达到成人水平。通过结合补体，IgM有溶解细菌和溶解血细胞的作用，并能中和病毒，其效能比IgG高100倍以上。很多抗微生物的天然抗体、同族血凝素(抗A型与抗B型血)、类风湿关节炎中的类风湿因子及梅毒的补体结合抗体都属于IgM。

19.查免疫球蛋白IgM有何临床意义？

答：(1)血清IgM增高见于胎儿宫内感染，慢性或亚急性感染，疟疾，传染性单核细胞增多症，支原体感染肝病，结缔组织病，巨球蛋白血症、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、无症状性单克隆lgM肝病及某些感染性疾病等。

(2)血清IgM降低见于原发性无丙种球蛋白血症、继发性免疫缺损等。

20.免疫球蛋白IgD是什么？功能是什么？

答：免疫球蛋白D(IgD)在血清内含量很低(少于总量的1%)。IgD较IgG1、IgG2、IgA或IgM更易被蛋白水解酶水解，而且易自溶(半衰期3天)。IgD 的生物功能尚不十分了解。膜结合型IgD(mIgD)是B细胞分化成熟的标志，目前已知的IgD抗体活性包括抗细胞核抗体、抗基底膜抗体、抗胰岛素抗体、抗链球菌溶血素 O抗体、抗青霉素抗体和抗白喉毒素的抗毒素。IgD与疾病的关系亦了解不多。

21.免疫球蛋白IgE是什么？

答：免疫球蛋白E(IgE)是一类具有δ链的亲同种细胞抗体, 是正常人血清中含量最少的免疫球蛋白，由黏膜下淋巴组织中的浆细胞分泌，可引起I型超敏反应。lgE有能够与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合的免疫功能。是参与过敏性鼻炎、过敏性哮喘和湿疹等发病的主要抗体。过敏原进入机体诱导产生特异性IgE，IgE结合到肥大细胞和嗜酸性粒细胞，使机体进入对该过敏原特异致敏状态，当过敏原再次接触时，与细胞膜上的IgE受体结合引起一系列生化反应，继而释放出诸如组织胺等各种与过敏反应和炎症有关的生物活性介质。自1966年日本学者Ishizaka发现IgE以来,有关IgE的研究已取得重大进展,并先后在肥大细胞、嗜碱细胞、嗜酸细胞和巨噬细胞表面发现了IgE受体,还分别从各种过敏性疾病患者包括过敏性哮喘患者血清中分离出针对多种花粉、尘螨、霉菌和动物皮毛的特异性IgE。临床上的过敏症状如花粉引起的支气管痉挛,青霉素导致全身过敏反应,皮肤荨麻疹(俗称风疹块)等。过敏是一种免疫疾病，是人体免疫功能失调的情况。过敏体质患者，与正常人比较，过敏体质患者血清IgE显着升高，肥大细胞数较多并且细胞膜上的IgE受体也较多。辅助性T细胞及其发作的细胞因子对IgE的组成起重要调理效果。依据细胞因子品种的不一样，将辅助性细胞分成为TH1和TH2两个亚群。而TH2细胞分泌的细胞因子主要在抗体构成及过敏反响过程中起效果。TH1和TH2之间经过细胞因子而相互调理，在健康情况下，TH1和TH2会相互平衡，且同时接受辅助性T细胞调控，在辅助性T细胞调控能力欠缺时或接触到某些异性蛋白质或细微分子(如尘螨、花粉或海鲜食物等)后，TH2过度活化，致使TH2细胞激素分泌量过高，促使IgE升高，使血清中IgE浓度上升，从而引发过敏。

22.查免疫球蛋白IgE有何临床意义？

答：(1)免疫球蛋白IgE升高见于过敏性疾病和免疫性疾病。是临床上判别过敏性体质最有参考价值的生化指标。常见疾病有季节性过敏性鼻炎、过敏性哮喘、湿疹、急、慢性荨麻疹、异位性皮炎、类天疱疮、麻风、嗜酸性粒细胞增多症、寄生虫感染、结节病、支气管肺曲菌病、药物所致的间质性肺炎、枯草热、类风湿关节炎、多发性骨髓瘤等多种疾病。

(2)免疫球蛋白IgE降低见于原发性无丙球蛋白血症、肿瘤及化疗药物应用后、共济失调-毛细血管扩张症等。

23.静注人免疫球蛋白有哪些作用？

答：(1)静注人免疫球蛋白可特异性地识别病原体，并与之结合，诱导吞噬细胞对病原进行吞噬，从而起到清除病原体的作用，即发挥抗感染的作用。例如针对病毒性脑炎，静注人免疫球蛋白可有效清除病原体，防止感染。(2) 静注人免疫球蛋白还可以利用Fab段与毒素或抗原相结合，将其包围，并交给吞噬细胞消灭，保护细胞免受毒素的攻击与损伤，从而保护器官及机体健康，加速康复。(3)静注人免疫球蛋白可中和抗原，防止抗原作用于神经细胞，使免疫细胞产生的抗自身抗体减少，保护髓鞘免受自体攻击。例如静注人免疫球蛋白可以保护吉兰巴雷综合征患者免受神经损伤。(4)静注人免疫球蛋白可以刺激树突细胞，增加调节性T细胞群，维持免疫系统对自身成分的耐受，使机体保持免疫稳态。例如用于治疗自身免疫性脑炎。

24. 免疫相关不良妊娠患者化验体内免疫球蛋白IgG和IgM均增高，还能静脉输注免疫球蛋白吗？

答：还是可以输的，但需要有经验的医生根据患者的具体情况来决定。免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)是存在于人体血清中的重要免疫物质。它是由免疫B细胞受刺激产生的针对相应病原体的免疫物质(即抗体)。免疫球蛋白多克隆增高与自身免疫病、肝炎和肝硬化、慢性感染、实体肿瘤和Castleman病等多种疾病相关。免疫相关不良妊娠往往因为自身免疫或同种免疫，使胚胎或胎盘受到母体免疫系统的攻击而导致妊娠失败，静注人免疫球蛋白可与胚胎或胎盘上的抗原结合，保护胚胎或胎盘免受免疫系统的攻击，另外，静注免疫球蛋白可作用于母体的免疫系统，使母体免疫系统产生免疫耐受，保持免疫稳态。

25.患者体内的免疫球蛋白IgG是增高的，输免疫球蛋白后是否会越来越高呢？

答：不会越来越高，因为免疫球蛋白起到免疫双向调节的作用，如果体内IgG增高，输入静注人免疫球蛋白后，免疫球蛋白可保持体内的IgG保持一个平稳的状态。

26.孕期有宫腔积液，能否用免疫球蛋白 ?

答：如果是孕期出现少量宫腔积液，一般不需要处理，可能自行吸收；如果是大量宫腔积液，且与免疫异常相关，如NK细胞比例和毒性增高，肿瘤坏死因子α升高等，用静注人免疫球蛋白治疗应该是有效的。

27. 为何最新2020年美国风湿病学会指南提出产科抗磷脂综合征不太建议用免疫球蛋白？

答:抗磷脂综合征(APS)是一种系统性的自身免疫性疾病，其特征是产生抗体(aPL)。这种抗体会攻击人的身体，导致动脉、静脉血栓形成和/或妊娠并发症(习惯性流产/胎停/试管失败和中晚期死胎等)。2016年由中华医学会妇产科学分会产科学组在《中华妇产科杂志》上发表的《复发性流产诊治的专家共识》指出：静注人免疫球蛋白并不能改善自身免疫型的复发性流产，但可明显改善同种免疫功能紊乱导致的流产患者的妊娠结局。存在同种免疫功能紊乱的不明原因复发性流产患者，尤其是封闭抗体阴性及NK细胞数量及活性升高者，给予静注人免疫球蛋白可作为有效治疗手段。同样在2020年的美国ACR指南中指出，“有条件下”针对常规产科抗磷脂综合征不太建议使用静注人免疫球蛋白，因针对不良妊娠失败患者使用免疫球蛋白治疗的利弊尚无大样本研究及多中心长时间疗效观察，及效益风险比不太明确，但对于常规治疗无效或经激素和抗凝治疗仍失败的患者可在有条件下尝试用静注人免疫球蛋白治疗。故需要有经验的医生来判断该使用的指征和时机，不可盲目用。

28.人静注免疫球蛋白哪种情况下能增强免疫功能？哪种情况下能抑制免疫功能？

答：人静注免疫球蛋白的作用与药物剂量及所患疾病有一定相关性。有报告认为，人静注免疫球蛋白200~300mg/kg以抗感染为主，200~400mg/kg以免疫调节和促进为主，大于1g/kg有免疫抑制作用。

29.平时易感冒的患者，是否输静注人免疫球蛋白较好呢？

答：(1)易发生感冒主要是免疫力低下，抵抗力差；

(2)预防感冒的主要方法是注意个人卫生，养成健康良好的习惯，均衡膳食，多食富含维生素C、E的食物，有充足睡眠，减轻精神压力，加强体育锻炼，避免到人多聚集的地方。

(3)提高免疫力的药包括口服药和注射药，前者包括核酪口服液、转移因子口服液和匹多莫德等，临床用药原则是，能口服不注射，如果口服不行，改为静注人免疫球蛋白未尝不可。

(4)使用时注意以下几点：①需多次低剂量用，因免疫球蛋白半衰期20多天，但反复注射可能刺激人体产生对抗免疫球蛋白的抗体，疗效会相应降低；②一定用正规品牌的产品。③选择性IgA缺乏或对其过敏者不能用。

30.针对免疫性不良妊娠，可用20%的脂肪乳替代免疫球蛋白吗？

答：20%的脂肪乳尚不能替代静注人免疫球蛋白，除非经济条件实在太差，可尝试使用。国外最早的研究表明，主要含EPA、DHA和精制鱼油的ω-3鱼油脂肪乳可用于复发性流产治疗，因可调节炎症反应，增强细胞免疫，促进HLA-DR升高，增强单核细胞吞噬能力，提高CD4/CD8比例和CD4+T细胞数量，降低感染发生率，之后国内外有研究人员用不同成分的脂肪乳代替ω-3鱼油脂肪乳进行治疗，发现用20%中长链(c14-c22)脂肪乳(成分为大豆油、卵磷脂、甘油、注射用水)，在复发性流产患者保胎过程中用药，效果与静注人免疫球蛋白相当，不过，该项研究为孤立性研究，且样本量较小，未阐述治疗机制，后续也无更多的相关性研究，大多为临床医生的经验性用药。

31.从冰箱拿出来免疫球蛋白，是否马上就可以输？

答：刚从冰箱拿出的免疫球蛋白不建议直接输注，建议室温放置1~2个小时，防止温度过低，输注静脉早造成患者不耐受情况出现。

32.对于复发性不良妊娠患者，用免疫球蛋白是万能的吗？

答：不是万能的。复发性不良妊娠的原因很多，包括解剖因素、夫妇染色体异常、内分泌异常、感染因素、血栓前状态和免疫功能异常等，而免疫功能异常如NK细胞比例增高或毒性增高等诱发的不良妊娠是静注人免疫球蛋白的适应证。

33.免疫球蛋白是否会提高试管婴儿的成功率？

答：针对HLA基因相同的大于等于两个位点的夫妻或反复试管移植不着床或生化的患者，可在试管移植前7天用免疫球蛋白注射治疗，连用三天，每天注射剂量为每公斤体重400毫克，移植后可在验孕成功的同时，连续三天静注免疫球蛋白，每天注射剂量为每公斤体重400毫克。2016年一篇针对11项静注人免疫球蛋白的对照研究的荟萃分析显示，移植前应用静注人免疫球蛋白的活产率高于移植后应用。静注人免疫球蛋白治疗生殖失败尤其是免疫细胞异常和NK细胞水平和功能增加的受试者对妊娠结局的改善更为明显，但也有研究资料显示应用免疫球蛋白对移植成功率无显著差别，故移植患者应用免疫球蛋白的问题上需要有经验的医师根据患者情况具体分析，不建议盲目应用。

34.选择性IgA缺乏症的复发性不良妊娠患者，为何不能输静注人免疫球蛋白呢？

答：(1)选择性IgA缺乏是最常见的原发性免疫缺陷疾病，在西方国家更常见。当血清IgA水平低于5~7mg/dL，而IgG 和 IgM 含量正常时即为选择性IgA缺乏症；

(2)2009年及2012年我国学者分别总结324例及606例受血者中IgA缺乏者输血后反应，结果发现IgA缺乏者输血后全部出现了过敏反应。

(3)IgA是粘膜防御的重要因素，分泌型IgA在免疫排斥病原微生物和维持肠道稳态方面具有重要作用，分泌型IgA缺乏可增加过敏原自肠道黏膜吸收，增加过敏疾病的发生率；

(4)30%~50%的IgA缺乏患者有IgA抗体，有研究认为，使用静注人免疫球蛋白治疗IgA缺乏患者时出现过敏反应是因为存在IgA抗体。

(5)静注人免疫球蛋白里面含有微量的IgA，该IgA与IgA抗体结合，导致抗原抗体反应，引起过敏。

35.选择性IgA缺乏症的复发性不良妊娠患者，必须输静注人免疫球蛋白，怎么办？

答：对于有过敏体质或过敏反应的患者，可选用多种脱敏方法。

(1)在静注人免疫球蛋白使用前几天皮下注射静注人免疫球蛋白脱敏。

(2)用患者的自体血浆对静注人免疫球蛋白进行预处理；

(3)对IgA缺乏患者输注非IgA缺乏患者多次洗脱后的成分血制品。另外，可使用含IgA更小量的免疫球蛋白制剂治疗。以上方法存在一定的局限性和风险，因曾出现几乎致死性的过敏反应，所以推广使用需进一步科学论证。

36.输免疫球蛋白前后，患者应注意哪些？

答：(1)了解自己是否对免疫球蛋白过敏或其他严重过敏的情况。

(2)输注前化验是否确定lgA降低。

(3)是否有乙肝病毒、丙肝病毒及HIV病毒感染情况；

(4)检查药品是否冻结和结晶，如出现不能使用。

(5)到正规的医疗单位输注，不建议在家里注射。

(6)输注前后，多喝水，输后建议增加注射一次低分子肝素。

37.到底多长时间输一次免疫球蛋白呢？

答：静注人免疫球蛋白的半衰期是21天，根据每个人的自身体质评估，至少需3~4周输注一次。

38.每次输多少剂量的免疫球蛋白较合适？

答：根据具体病情而定，普遍首次剂量400mg/kg，常用400mg/kg/d x 3~5d 或 1000 mg/kg 给药1次 (严重者每天1次、连用2d) ，必要时可重复。孕期每10~21天1次,每次400mg/kg。经济上实在有困难又需要用的，小剂量输注如200mg/kg,一个星期输一次，输上4到6次效果也是挺好的。

39.静注人免疫球蛋白可用于哪些类型的免疫相关不良妊娠？

答：因静注人免疫球蛋白价格高，一般不作为一线治疗，且不单独使用，常与强的松、阿司匹林和低分子肝素联合使用，常用的不良妊娠类型是：

(1) NK细胞比例和毒性增高或血清TNF-α水平明显增高者；

(2)绒毛膜下出血或血肿；

(3)免疫性宫内生长迟缓或羊水少；

(4)封闭抗体阴性，反复试管不着床的同种免疫异常；

(5)难治性抗磷脂综合征。

40.如何使用静注人免疫球蛋白预防抗SSA和或SSB抗体引起的孩子心脏传导阻滞？

答：(1)抗SSA和/或SSB阳性，则在孕16~24w该抗体可经胎盘传给胎儿，与胎儿心脏传导系细胞、皮肤、肝、肾等上的相同抗原结合，导致心脏传导系统纤维化、心肌炎和新生儿皮疹等，孩子发生先天性心脏病的几率约1～2%，死亡率20%，存活者中，有67%需植永久心脏起搏器，10%发展为严重心肌病，故在孕期需格外注意监测胎儿的心脏情况，对于生产过心脏异常患儿的孕妇再次妊娠时尤其值得注意，因胎儿发生心脏问题的可能性增高10倍，需预防；

(2)孕第14周和第18周时，各注射一次免疫球蛋白，每公斤体重1 g，或孕第14周和第18周时，每天用400mg/kg，连续用3天，最好同时加用甲强龙，孕14周开始用32mg/d，第16周减至16mg/d，第24周减至8mg/d并维持。

(3)对于胎儿已发生3度房室传导阻滞，并已超过2周者，用超声连续评价无好转，则无治疗价值，建议人工流产。

41.免疫球蛋白只能输液吗？可肌肉注射和口服吗？

答：静注人免疫球蛋白只能静脉输注，注射人免疫球蛋白是可肌注的。目前尚无口服用免疫球蛋白，静注人免疫球蛋白同时含有多种球蛋白，作用广泛，临床以静脉输注为主，而注射用免疫球蛋白是以特异性免疫球蛋白为主 ，作用单一，效果更明确，是一种被动免疫疗法，它是把免疫球蛋白内含有的大量抗体输给受者,使之从低或无免疫状态很快达到暂时免疫保护状态，比如注射用破伤风人免疫球蛋白，注射用乙肝免疫球蛋白等。

42. 查哪些项目来证实免疫球蛋白有效？

答：(1)隔日查孕三项，增长数值恢复正常，提示有效；

(2)使用后1~2周，检查超声，绒毛下血肿缩小或消失；

(3)输注人免疫球蛋白后7~10天，复查NK细胞比例和毒性，TNF/IL-10比值等得到改善。输注前后增加一次低分子肝素，预防血栓发生。

43.用免疫球蛋白期间，能服用中药吗？

答：可服用，不冲突。

44.上次输免疫球蛋白时出现过敏，还能输吗？如何预防过敏？

答：(1)如果发现为选择性IgA缺乏并过敏者，不建议再使用；

(2)如果过敏较为轻微，则可在抗过敏并严密观察情况下，再次使用，开始输注时前15分钟每分钟20滴，20分钟后如无任何不良反应才可加快滴速，最快每分钟不能超过60滴，如果不适应立即停药。

45. 复发性不良妊娠患者在感冒期间可输液免疫球蛋白吗？

答：可以输。但如果伴发热，体温大于37.5℃，则暂停输注。

46.免球蛋白有哪些不良反应？

答：在正确给药的情况下，很少发生不良反应。

(1)偶尔出现头痛、发热、心慌、恶心，属轻微不耐受，一般无需处理，1~2小时内可自行缓解。如患者不可忍受，适当降低输注速率或暂停输注。

(2)静脉滴注30分钟内可出现流感样反应或变态反应，表现为怕冷、寒战、头痛、呼吸困难、胸闷、喘鸣、面部潮红、出汗、 恶心、呕吐、腹痛、关节痛、背痛、低血压、休克、溶血性贫血等。IgA缺陷患者过敏风险更高。轻度反应者，24小时内可自行消失，严重者应停药，必要时注射糖皮质激素，口服氯苯那敏、异丙嗓、 苯海拉明、阿司咪唑、特非那定等。

(3)少见的严重不良反应：无菌性脑膜炎、溶血及输血相关性肺损伤。应立即停药。静注人免疫球蛋白只能单独静脉输注，禁与任何药物或液体混合输用。

47.输完免疫球蛋白多久才能做NT、DNA测试和羊穿？是否会影响结果？

答：(1)输入的免疫球蛋白是由上千人的血浆中提炼的IgG,IgE,IgM,IgA和IgD抗体，输入后在人体内会存在一段时间，半衰期是21天，根据每个人的自身体质评估，至少需3~4才能在体内清除。

(2)对DNA检测和羊穿结果可能有影响，建议注射免疫球蛋白6周内不行DNA和羊穿检测；

(3)NT是通过彩色超声检查胎儿颈部透明带厚度，可早期诊断染色体疾病和发现多种原因造成的胎儿异常，所以不受用药影响。

48.月经期间，可输免疫球蛋白？

答：女性月经期间可注射人免疫球蛋白，它对于女性的生理周期不会产生明显影响。注意的是，月经期间应注意保暖，多喝水，膳食以清淡易消化且富有营养，不吃辛辣刺激及过于生冷寒凉的食物；不饮酒；不增加肝素用量或不用肝素。

49.以前有其他药物的过敏史，可用免疫球蛋白吗？

答：只要不是对免疫球蛋白过敏，对其他药物过敏的患者，应可用静注人免疫球蛋白。当然需要注意的是，如果属于高度过敏体质或伴有IgA缺乏的患者，使用静注用免疫球蛋白存在高度过敏风险者，需慎用或禁用。

50.免疫球蛋白有引起高凝的倾向，如何预防？

答：(1)注意多锻炼，定时做下肢主动或被动运动，如足背屈、膝踝关节伸屈、举腿等活动，多做深呼吸；

(2)多喝水：每日饮水量>1500mL,保证足够的液体量，防止血液浓缩；

(3)平衡膳食：选择清淡低脂食品，多食含维生素较多的新鲜蔬菜和水果，如番茄、洋葱、蘑菇、芹菜、海带、黑木耳等；

(4)静脉穿刺顺利，防止静脉内膜损伤，缩短扎止血带时间，减轻对局部和远段血管的损害；

(5)临时增加一次低分子肝素。

51.静注人免疫球蛋白是否会引起孩子的畸形和不聪明？

答：不会。因为免疫球蛋白是在人的健康血浆中提炼的球蛋白，球蛋白只能给机体带来益处。自1995年3月至今，使用静注人免疫球蛋白干预的孕妇，均生育了正常新生儿。

52.孕期使用过静注人免疫球蛋白的患者，能哺乳吗？

答：可以给宝宝哺乳。

53.孕期用了静注人免疫球蛋白，分娩后宝宝能进行疫苗接种吗？

答：可以接种死疫苗或活疫苗。值得注意的是，宝宝输注免疫球蛋白一般不能与接种减毒活疫苗同时进行，使用免疫球蛋白后至少需间隔4周才能接种减毒活疫苗，接种减毒活疫苗2周后才能使用免疫球蛋白。

54.复发性流产4次，每次孕早期HCG翻倍不好，是否备用免疫球蛋白？

答：需要全面检查，具体分析是何种原因引起的，如确认是自身免疫或/和同种免疫导致的，是可以备用免疫球蛋白的，在紧急情况下使用。

55.复发性免疫性不良妊娠用抗TNFα单抗还是免疫球蛋白疗效更好？

答：对于TNFα增高为主的免疫性不良妊娠，抗TNFα单抗的疗效可能更好；而对于NK细胞比例增高和毒性增高或多种自身抗体阳性的免疫性不良妊娠者，静注人免疫球蛋白疗效可能更好。当然，对难治性复发性免疫不良妊娠患者，两者联合使用的疗效可能更好。

56.静注人免疫球蛋白是否影响精子和卵子的质量？

答：目前，没有相关资料表明免疫球蛋白会对精子和卵子产生影响。

57.免疫球蛋白属于血制品，是否会被传染艾滋病和乙肝？

答：免疫球蛋白是血液制品，如果使用的免疫球蛋白是正规厂家生产，一般不会感染艾滋病和乙肝的。正规厂家生产的免疫球蛋白，都是有严格的筛选健康血浆制度，由健康人血浆，经低温乙醇蛋白分离法或经批准的其他分离法分离纯化，并经病毒去除和灭活处理制成，含适宜稳定剂，不含防腐剂和抗生素。检测上，采用进口的核酸检测，这比普通抗体检测灵敏度更高，对于处于窗口期的污染血浆，也能够准确检测出来。总体来讲，被传染艾滋病和乙肝的几率非常非常小。

58.静注人免疫球蛋白与体内的免疫球蛋白有何差别？

答：输入的免疫球蛋白是由上千人的血浆中提炼的IgG、IgE、IgM、IgA和IgD，抗体谱更广，而个人体内的免疫球蛋白抗体谱往往较单一。

59.特别害怕输免疫球蛋白后引起乙肝和艾滋病感染，多长时间去检查较合适？

答：(1)检测乙肝感染的窗口期多数在2周~3个月，少部分人4~5个月，很少的人超过6个月，多数在3个月左右可检测出来。

(2)检测艾滋病的窗口期一般3~6周，由于科技的发达，窗口期也可达14~21天。正规厂家生产的免疫球蛋白，被传染艾滋病和乙肝的几率非常非常小。

60.静注人免疫球蛋白与环孢素、他克莫司等其他药物是否有相互作用？

答：如果针对的是NK细胞比例和毒性升高或TNFα增高为主的免疫性不良妊娠，免疫球蛋白可协同环孢素和他克莫司的作用，减少其使用剂量和持续用药时间。

61.为何部分复发性免疫不良妊娠患者在输完免疫球蛋白48小时内，HCG翻倍变慢？

答: (1)检测误差：免疫球蛋白可与HCG结合,导致检测出现误差；

(2)因未能重视免疫球蛋白导致的高凝状态，使胚胎生长不良；

(3)不良妊娠并非主要因免疫问题导致。

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3. 李玉华,陈颖,祝丽琼,等. 静脉用免疫球蛋白对不明原因复发性自然流产患者外周血淋巴细胞和妊娠结局的影响[J].生殖与避孕, 2014,34(8):672-676

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6. Egerup P,Lindschou J,Gluud C,et al. The effects of immunotherapy with intravenous immunoglobulins versus no intervention,placebo,or usual care in patients with recurrent miscarriages:a protocol for a systematic review with meta-analyses,trial sequential analyses,and individual patient data. Syst Rev . 2014 ,15(3):89

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8. Egerup P,Lindschou J,Gluud C,et al. The effects of intravenous immunoglobulins in women with recurrent miscarriages:a systematic review of randomised trials with metaanalyses and trial sequential analyses including individual patient data. Plos One . 2015,10(10):e0141588.

致 谢

2020年春节后，我们陆续推出了《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列专题，受到了广大患者和同行的好评，在此，对已参与该专题撰写、编辑、修改和补充的医生、专家和教授（见如下名单）表示深深的感谢！

众所周知，复发性不良妊娠的诊疗涉及面很广，不是哪一个医学专业所能完全覆盖的，每个医学专业的大夫观点和意见不尽相同，甚至完全相反，而广大的患友们更是非常迷惑、焦虑、痛苦甚至绝望，无所适从。为此，我们收集了数十场患者教育会过程中，患友们常提到或较关注的问题，组织全国相应专业的博士、高年资医生、专家和教授，以提问关键词相关内容的方式，进行了详细客观的回答，希望能对每一位有不良妊娠史孕妈妈的顺利怀孕和分娩有所帮助！

值得注意的是，《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列专题内容是每一位医学工作者通过查阅国内外的文献资料，并结合自己的临床实践总结出来的，不一定适合于所有的患者，每一位患者应根据自身情况来综合分析和判断，这些资料仅供参考！

当然，在撰写、编辑、修改和补充过程中，肯定仍有不少的遗漏和错误，希望广大的读者们批评指正，我们将在出版书籍时予以纠正，谢谢！

刘湘源及其团队

2020-4-29

医学博士、医生、专家和教授名单

（已网络发布，按姓氏拼音排序）